Pipeline ADHD Aufmerksamkeitsdefizit- und Hyperaktivitätsstörung

A.D.H. (Aufmerksamkeitsdefizit- und Hyperaktivitätsstörung)

Was ist ADHS?

Die Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) ist eine neuropsychische Entwicklungsstörung bei Kindern und Jugendlichen, die nach den Kriterien des Diagnostischen und Statistischen Handbuchs Psychischer Störungen (DSM-III; DSM-IIIR; DSM-IV) durch Unaufmerksamkeit und Impulsivität/Hyperaktivität gekennzeichnet ist.
Das DSM-IV unterscheidet insbesondere drei klinische Formen: unaufmerksam, hyperaktiv, kombiniert.

Im Laufe der Entwicklung kann ein und dasselbe Subjekt von einer Kategorie in eine andere übergehen und die drei verschiedenen psychopathologischen Dimensionen in unterschiedlichem Ausmaß in verschiedenen Altersstufen manifestieren.

All diese Symptome werden nicht durch kognitive Defizite (geistige Retardierung) verursacht, sondern durch objektive Schwierigkeiten bei der Selbstkontrolle und der Planungsfähigkeit. Sie treten in allen Kontexten und Situationen des Lebens des Kindes auf und führen zu einer erheblichen Einschränkung der täglichen Aktivitäten. Unaufmerksamkeit oder leichte Ablenkbarkeit äußern sich insbesondere in Form von mangelnder Aufmerksamkeit für Details und der Unfähigkeit, begonnene Aufgaben oder Spiele abzuschließen. Es besteht eine Beeinträchtigung der fokalen Aufmerksamkeit (die Fähigkeit, einem bestimmten Reiz Aufmerksamkeit zu schenken und dabei irrelevante Details, die für die aktuelle Aufgabe nicht von Nutzen sind, außer Acht zu lassen) und der anhaltenden Aufmerksamkeit, d. h. der Fähigkeit, die aktive Aufmerksamkeit über einen längeren Zeitraum aufrechtzuerhalten, während man Schularbeiten, Hausaufgaben, Spielen oder einfachen täglichen Aktivitäten nachgeht. Impulsivität äußert sich in der Unfähigkeit, die Reaktion auf einen äußeren oder inneren Reiz hinauszuzögern. Im Allgemeinen reagieren Kinder mit ADHS immer ohne nachzudenken, sie warten fast nie, bis sie bei alltäglichen Aktivitäten oder Spielen an der Reihe sind; sie lassen sich oft auf gefährliche Aktivitäten ein, ohne die Folgen richtig abzuschätzen (und fügen sich oder anderen manchmal körperlichen Schaden zu). Impulsivität wird im Allgemeinen mit Hyperaktivität in Verbindung gebracht: Diese Kinder werden als “wie von einem Moped bewegt” beschrieben, sie können nicht stillsitzen, wenn sie sitzen, bewegen sie sich mit den Händen oder Füßen, sie haben häufig den Drang, aufzustehen und sich zu bewegen, ohne einen genauen Zweck oder ein Ziel zu haben. Damit einher geht ein subjektives inneres Gefühl der Anspannung, des Drucks, der Instabilität, das sich entladen muss (dieses subjektive Gefühl tritt oft erst im Jugend- oder Erwachsenenalter auf, wenn die motorische Hyperaktivität nachlässt).
Kinder mit ADHS zeigen, vor allem in Abwesenheit einer erwachsenen Aufsichtsperson, ein schnelles Erreichen eines hohen Niveaus von “Müdigkeit” und Langeweile, die sich durch häufiges Wechseln von einer unvollendeten Tätigkeit zur anderen, durch Konzentrationsverlust und die Unfähigkeit, eine Aufgabe oder ein Spiel über einen längeren Zeitraum zu beenden, äußert. In den meisten Situationen haben diese Kinder Schwierigkeiten, ihre Impulse zu kontrollieren und die Befriedigung aufzuschieben: Sie denken nicht nach, bevor sie handeln, warten nicht, bis sie an der Reihe sind, und arbeiten nicht für eine weit entfernte, aber wichtige Belohnung. Im Vergleich zu Gleichaltrigen zeigen diese Kinder eine übermäßige motorische Aktivität (z. B. ständiges Bewegen der Beine auch im Sitzen, Fummeln oder Werfen von Gegenständen, Bewegen von einer Position zur anderen).
Hyperaktivität auf diesen Ebenen beeinträchtigt die angemessene Ausführung der erforderlichen Aufgaben.
Die Unfähigkeit, aufmerksam zu bleiben und Impulse zu kontrollieren, führt dazu, dass Kinder mit ADHS oft schlechtere schulische Leistungen erbringen und ihre kognitiven Fähigkeiten schwieriger entwickeln: Sie zeigen häufig schlechte Fähigkeiten im Umgang mit sozialen Normen, insbesondere bei den Fähigkeiten, die darin bestehen, jene nonverbalen sozialen Indizes zu erfassen, die zwischenmenschliche Beziehungen modulieren. Dies führt zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Qualität der Beziehungen zwischen diesen Kindern und ihrer Umwelt. Normale Hyperaktivität, Impulsivität und Aufmerksamkeitsinstabilität führen nicht zu signifikanten funktionellen Folgen, eine echte Aufmerksamkeitsdefizitstörung mit Hyperaktivität führt zu negativen kurz- und langfristigen Folgen.

DIAGNOSE VON A.D.H.

Nach dem Diagnostic Manual of Major Psychological Disorders (DSM-IV 2002), auf das international allgemein Bezug genommen wird, muss eine Reihe von Merkmalen vorhanden sein, damit ADHS diagnostiziert werden kann:

Um die DiagnoseADHS zu stellen, müssen sechs (oder mehr) der folgenden Symptome vorhanden sein, die mindestens sechs Monate lang anhalten und eine Intensität aufweisen, die eine Fehlanpassung verursacht und im Widerspruch zum Entwicklungsstand steht, nämlich

Für das Kriterium Unaufmerksamkeit sind die Symptome folgende:

• achtet oft nicht auf Details oder macht ablenkende Fehler bei Schularbeiten, bei der Arbeit oder bei anderen Aktivitäten
• hat oft Schwierigkeiten, sich auf Hausaufgaben oder Spielaktivitäten zu konzentrieren
• scheint oft nicht zuzuhören, wenn er direkt angesprochen wird
• befolgt häufig Anweisungen nicht und erledigt Schularbeiten, Aufgaben oder Pflichten am Arbeitsplatz nicht (nicht aufgrund von oppositionellem Verhalten oder Unfähigkeit, Anweisungen zu verstehen)
• hat oft Schwierigkeiten, Aufgaben und Aktivitäten zu organisieren
• vermeidet häufig Aufgaben, die eine längere geistige Anstrengung erfordern (z. B. Schule oder Hausaufgaben), verspürt eine Abneigung dagegen oder zögert, sich damit zu beschäftigen
• verliert häufig Gegenstände, die für Aufgaben oder Aktivitäten benötigt werden (z. B. Spielzeug, Schularbeiten, Stifte, Bücher oder Werkzeuge)
• lässt sich oft leicht durch fremde Reize ablenken

Für das Kriterium Hyperaktivität sind die Symptome folgende:

• bewegt oft Hände oder Füße unruhig oder zappelt auf dem Stuhl herum
• verlässt häufig seinen Platz im Unterricht oder in anderen Situationen, in denen von ihm erwartet wird, dass er sitzen bleibt
• rennt und springt oft in Situationen, in denen dies unangebracht ist, übermäßig viel herum (bei Jugendlichen oder Erwachsenen kann dies auf subjektive Gefühle der Unruhe beschränkt sein)
• hat oft Schwierigkeiten, in Ruhe zu spielen oder Freizeitaktivitäten nachzugehen
• häufig “unter Druck” steht oder sich wie “motorisiert” verhält

Für das Kriterium der Impulsivität sind die Symptome folgende:

• schießt oft Antworten heraus, bevor die Fragen beantwortet sind
• hat oft Schwierigkeiten zu warten, bis sie an der Reihe sind
• häufig andere unterbricht oder sich ihnen gegenüber aufdringlich verhält (z. B. sich in Gespräche oder Spiele einmischt)

Was sind die Ursachen von ADHS?

ADHS ist eine komplexe Störung, die durch mehrere Komponenten bestimmt wird:

Organischer Bestandteil.

Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass bei Kindern mit ADHS einige Bereiche des Gehirns kleiner sind als bei Kindern, die nicht an dieser Störung leiden. Insbesondere eine im American Journal of Psychiatry (AJP) veröffentlichte Neuroimaging-Studie zeigt zum ersten Mal morphologische Anomalien im Gehirn von Kindern mit ADHS (A. Qiu, D. Crocetti, M. Adler, , E. M. Mahone, M. B. Denckla, M. I. Miller, S. H. Mostofsky, Basal Ganglia Volume and Shape in Children With Attention Deficit Hyperactivity Disorder, Am J Psychiatry, Nov. 18, 2008). Insbesondere fanden Forscher des Kennedy Krieger Institute in Baltimore und des Johns Hopkins Center for Imaging Sciences heraus, dass bei männlichen Kindern mit ADHS zusätzlich zu den bereits in früheren Studien nachgewiesenen allgemeinen Volumenverringerungen im Gehirn signifikante morphologische Anomalien der Basalganglien (Nucleus caudatus, Putamen, Globus pallidum) im Vergleich zu einer Referenzstichprobe zu beobachten sind.

Es scheint also ein wiederkehrendes und besonderes organisches Merkmal zu geben, so dass es sehr wahrscheinlich ist, dass dieser neurobiologische Unterschied in irgendeiner Weise mit der Störung zusammenhängt.

In einem Experiment mit MRI (Functional Magnetic Resonance Imaging) wurden signifikante Unterschiede zwischen den Gehirnen eines Kindes ohne ADHS und eines Kindes mit ADHS festgestellt.

In diesem Experiment wurden beide Kinder gebeten, eine Aufmerksamkeitsaufgabe zu lösen, z. B. etwas zu lesen, zu schreiben oder zusammenzufassen. Auf dem Bild der Magnetresonanztomographie wurde festgestellt, dass im Gehirn des Kindes ohne ADHS der Bereich der Frontallappen, der unter anderem für die Steuerung der Aufmerksamkeit zuständig ist, aktiviert ist, und zwar in roter Farbe, während auf dem anderen Bild, dem des Kindes mit ADHS, dieser Bereich überhaupt nicht aktiviert ist und stattdessen eine ganze Reihe anderer Bereiche aktiviert sind, als ob das Gehirn versuchen würde, das Defizit auszugleichen.

Genetische Komponente

Auch genetische Faktoren scheinen eine Rolle zu spielen. Untersuchungen über homozygote Zwillinge legen nahe, dass ein Kind mit ADHS eine 80 %ige Chance hat, einen homozygoten Zwilling zu haben, der die gleiche Störung hat. Bei zweieiigen Zwillingen, d. h. Zwillingen, die nicht die gleiche genetische Ausstattung haben, liegt die Wahrscheinlichkeit, an der Krankheit zu erkranken, bei 30 %. Diese Informationen legen nahe, dass der Faktor Vererbung eine absolut wichtige Rolle spielt. Ein weiterer Aspekt ist, dass die Störung bei Männern im Verhältnis 8 zu 1 häufiger auftritt als bei Frauen. In den meisten Fällen handelt es sich also um ein männliches Kind, was ebenfalls auf eine genetische Komponente hinweist.

Umweltkomponente

Die Umweltkomponente betrifft alles, was ein Kind mit A.D.H. umgibt und/oder ihm ausgesetzt ist, nämlich:

• das Verhalten der Menschen in seinem Umfeld (Eltern, Familienmitglieder, Lehrer),
• die physische Organisation der umgebenden Möbel und Gegenstände
• Einrichtung der vorgeschlagenen Routinetätigkeiten

Die oben beschriebenen Umweltkomponenten spielen eine sehr wichtige Rolle für das Fortschreiten oder die Rückbildung von ADHS. Je angemessener die oben genannten Umweltkomponenten sind, die das Kind umgeben, desto besser wird die Reaktion auf die Verbesserung der ADHS-Symptome sein.

Mögliche aktuelle Behandlungen von ADHS

ADHS-Patienten können sich folgenden Therapien unterziehen:

– pharmakologisch

– verhaltenspsychologisch

– kombiniert (psycho-behavioral und pharmakologisch)

Die derzeit für die Behandlung von ADHS verwendeten Medikamente

Psychostimulanzien gelten als die wirksamste Therapie für ADHS, und Methylphenidat ist das Medikament, mit dem bisher die meisten Erfahrungen gemacht wurden. Psychostimulanzien wirken auf die Transporter für Monoamine: Methylphenidat moduliert hauptsächlich die Menge an Dopamin und Noradrenalin, die im intersynaptischen Raum vorhanden sind. Es verbessert eine mangelhafte dopaminerge Übertragung und schwächt einen Zustand dopaminerger Hyperaktivität ab. Es ist in der Lage, die Reaktionshemmung, das Arbeitsgedächtnis und die Reizunterscheidungsprozesse zu verbessern.

Methylphenidat

Methylphenidat (Ritalin®) ist das Medikament der Wahl für die Behandlung von ADHS. Methylphenidat wird entsprechend dem Körpergewicht verabreicht, im Durchschnitt 0,3-0,6 mg/kg/Dosis in zwei bis drei Dosen pro Tag. Die gastrointestinale Absorption von Methylphenidat erfolgt schnell und nahezu vollständig. Die orale Verabreichung von Methylphenidat führt nach ein bis zwei Stunden zu einem Plasmaspitzenwert mit einer Eliminationshalbwertszeit von 3-6 Stunden: Das Medikament beginnt etwa eine halbe Stunde nach der oralen Verabreichung klinische Aktivität zu zeigen, erreicht den Spitzenwert nach einer Stunde und hat eine therapeutische Dauer von etwa 2-5 Stunden. Methylphenidat wird daher in der Regel 2-3 Mal pro Tag verabreicht. Das klinische Ansprechen ist jedoch von Person zu Person sehr unterschiedlich, und die Wirksamkeit scheint nicht mit den Plasmaspiegeln des Arzneimittels zu korrelieren.

Methylphenidat wird in den meisten EU-Ländern und in vielen anderen Staaten verwendet: USA, Australien, Indien, Kanada, Chile, Hongkong, England, Iran, Israel, Malaysia, Mexiko, Niederlande, Neuseeland, Südafrika, Singapur, Venezuela.

Die Vorteile

Die Ergebnisse einiger kontrollierter klinischer Studien haben gezeigt, dass Methylphenidat bei etwa 70 % der Kinder mit ADHS wirksam ist. Die therapeutische Wirkung tritt schnell ein. Eine einwöchige Behandlung reicht in der Regel aus, um Vorteile zu erzielen, die auch im schulischen Umfeld bewertet werden können: eine Steigerung der Aufmerksamkeit, die Fähigkeit, zugewiesene Aufgaben zu erledigen, sowie eine Verringerung von Impulsivität, Ablenkung und konfliktreichen zwischenmenschlichen Interaktionen. In den bisher durchgeführten Studien wurde festgestellt, dass die gleiche Methylphenidat-Dosis bei Kindern mit ADHS je nach Bewertungsmethode positive, negative oder keine Veränderungen hervorrufen kann. Dieses Paradoxon verdeutlicht die Heterogenität der bisher in klinischen Studien verwendeten Bewertungsmethoden, die von der subjektiven Wahrnehmung einer Verbesserung durch die Eltern über ambulante klinische Bewertungen bis hin zu einer Analyse der schulischen Leistungen des Kindes reichen. Etwa 30 % der Kinder mit ADHS sprechen nicht auf Methylphenidat an. Faktoren, die die Wirksamkeit des Medikaments einzuschränken scheinen, sind: das Vorherrschen von Angst und Depression im Symptombild (Symptome, die Methylphenidat bei Kindern mit ADHS verbessert), das gleichzeitige Vorliegen von organischen und neurologischen Entwicklungsstörungen und das Vorhandensein ungünstiger sozioökonomischer und umweltbedingter Bedingungen. All diese Elemente verdeutlichen auch die Schwierigkeit und Heterogenität der diagnostischen Definition dieses Syndroms. Während die kurzfristige Wirksamkeit gut dokumentiert ist, haben bisher nur wenige Studien die langfristigen Auswirkungen von Methylphenidat untersucht. Die Ergebnisse zeigten nicht, dass die behandelten Patienten besser sozial integriert waren oder eine höhere Schulbildung erreichten als die Kontrollgruppe. Daraus folgt, dass die bisherigen Erkenntnisse die Verwendung des Medikaments nur für einen kurzen Zeitraum und als Teil einer nicht-pharmakologischen Therapie unterstützen.

Eine Meta-Analyse der bisher verfügbaren Literaturdaten zeigt, dass unabhängig von einer möglichen Sensibilisierung für Methylphenidat eine frühe medikamentöse Behandlung von Kindern mit ADHS den Missbrauch psychotroper Substanzen im Jugend- oder jungen Erwachsenenalter eher verhindert als fördert (Odd Ratio 1,9; Wilens et al. 2003). Zu den möglichen Mechanismen dieser schützenden Wirkung gehören: Verringerung der ADHS-Symptome, insbesondere der Impulsivität, Verbesserung der schulischen Leistungen und der Beziehungen zu Gleichaltrigen und erwachsenen Bezugspersonen, mögliche Verringerung der Entwicklung einer Verhaltensstörung und später einer antisozialen Persönlichkeitsstörung (Taylor et al. 2004).

Die FDA hat vor kurzem die Hersteller von Stimulanzien zur Behandlung von ADHS aufgefordert, einen neuen Warnhinweis zu schädlichen Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System aufzunehmen.

Atomoxetin

Atomoxetin ist ein selektiver Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer für die Behandlung von ADHS bei Kindern über 6 Jahren, Jugendlichen und Erwachsenen. Es ist nicht bekannt, wie das Medikament die Symptome der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung reduziert, es wird jedoch angenommen, dass Noradrenalin eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Aufmerksamkeit, Impulsivität und Aktivität spielt. Atomoxetin wurde erstmals im November 2002 in den USA und im Mai 2004 im Vereinigten Königreich auf den Markt gebracht; in Singapur, Hongkong und Kanada ist es bereits auf dem Markt. In allen EU-Ländern (außer Frankreich) laufen nach der gegenseitigen Anerkennung derzeit die Verfahren für das Inverkehrbringen des Medikaments. In der ersten Woche der Therapie wird Atomoxetin in täglichen Dosen von 0,5 mg/kg verabreicht, die schrittweise bis zur mittleren Erhaltungsdosis von 0,8 mg/kg erhöht werden. Die Verabreichung erfolgt einmal pro Tag: Bei Schwierigkeiten mit der Verträglichkeit kann die Einnahme auf zwei Zeiten aufgeteilt werden.

Die Vorteile

Die Wirksamkeit von Atomoxetin wurde in 8 placebokontrollierten Studien an etwa 1 500 Patienten, davon mehr als 1 000 Kinder und Jugendliche, untersucht. Einige der pädiatrischen und erwachsenen Patienten wurden in offenen Studien über mehrere Jahre (über einen Zeitraum von mehr als 3 Jahren) weiterverfolgt, um Daten über die Wirksamkeit und Sicherheit der Langzeitbehandlung zu erhalten. Bislang gibt es keine eindeutigen Beweise für die langfristige Wirksamkeit und die tatsächliche Notwendigkeit einer Behandlung über 3-6 Monate hinaus. Hinsichtlich der Sicherheit des Medikaments ist anzumerken, dass im Jahr 2005 sowohl die EMEA als auch die Food and Drug Administration (FDA) das medizinische Personal und die Patienten auf das erhöhte Risiko von Selbstmordgedanken bei Kindern und Jugendlichen unter Atomoxetin-Therapie hingewiesen haben. Das erhöhte Selbstmordrisiko wurde in einer Meta-Analyse mehrerer Studien mit einer Dauer von sechs bis achtzehn Wochen festgestellt.

Die Studie ergab, dass 0,4 Prozent der mit Atomoxetin behandelten Kinder Selbstmordgedanken hatten, während bei den mit Placebo behandelten Kindern kein solcher Fall festgestellt wurde. Eine ähnliche Analyse wurde bei Erwachsenen mit ADHS oder Depressionen durchgeführt: Bei diesen Probanden wurde keine Zunahme von selbstverletzendem Verhalten festgestellt. Die Zulassungsbehörden beschlossen, aktualisierte Warnhinweise zum Risiko von Suizidgedanken und -verhalten in das technische Datenblatt des Arzneimittels aufnehmen zu lassen, um darauf aufmerksam zu machen, dass junge Menschen, die eine Atomoxetin-Therapie beginnen, engmaschig auf abnorme Verhaltensweisen, Suizidgedanken oder eine Verschlechterung des psychiatrischen Krankheitsbildes überwacht werden sollten. Besondere Aufmerksamkeit sollte auch den kardiovaskulären Wirkungen gewidmet werden, die durch das Arzneimittel hervorgerufen werden können.

Die FDA hat vor kurzem die Hersteller von Stimulanzien, die zur Behandlung von ADHS eingesetzt werden, aufgefordert, einen neuen Warnhinweis zu unerwünschten Wirkungen auf das Herz-Kreislauf-System hinzuzufügen, und gleichzeitig die Empfehlungen einer Expertengruppe abgelehnt, die sich für die “Black Box” über das mögliche Risiko eines plötzlichen Todes ausgesprochen hatte: Diese Information war in den allgemeinen Warnhinweisen des Medikaments enthalten. Die FDA hatte im Mai 2006 ein Schreiben direkt an die Sponsoren gesandt, um die Vorsichtsmaßnahmen für die Verwendung zu verstärken.

Ein bekannter Hersteller hat eine neue Warnung über die Risiken von kardiovaskulären und psychiatrischen Ereignissen durch Atomoxetin bei der Behandlung von ADHS herausgegeben und hinzugefügt. Es ist möglich, dass das für dieses Medikament gemeldete Risiko Unterschiede im Wirkmechanismus von Atomoxetin widerspiegelt.

Neues pharmazeutisches Produkt für die Behandlung von ADHS wird untersucht

In Anbetracht der erheblichen Nebenwirkungen herkömmlicher Medikamente, die bisher zur Behandlung von ADHS eingesetzt wurden, hat das Forschungsteam von Nevia Biotech die Möglichkeit der Verwendung eines körpereigenen Moleküls identifiziert, das in der Lage ist, ähnliche therapeutische Wirkungen wie Methylphenidat und Atomoxetin zu entfalten, jedoch ohne die mit diesen Medikamenten verbundenen schweren Nebenwirkungen.

Die laufenden Studien konzentrieren sich derzeit auf die präklinische Phase der Arzneimittelentwicklung.